Когда Карл Джонсон узнал о смерти своей матери, он возвращается из Либерти-Сити в родной ему Лос-Сантос. Он узнаёт, что его лучшие друзья, Биг Смоук и Райдер, работают на коррумпированного до мозга костей офицера C.R.A.S.H. Тенпенни и вражескую группировку "Баллас". Именно бывшие соратники, Смоук и Райдер, помогают вражеской банде "Баллас" устроить засаду на брата Карла, Свита, которого арестовывает и отправляет в тюрьму офицер Тенпенни. Последний также принудительно увозит Карла из города. Си-Джей, понимая, что продажный офицер - это единственная надежда брата Свита выйти из тюрьмы, вынужден продолжать выполнять задания Тенпенни.

     Постепенно Карлу удается приобрести новых союзников и друзей, среди которых слепой лидер китайской группировки и крупный бизнесмен Ву Зи Му. На первый взгляд, равнодушный ко всему, однако отлично осведомлённый о секретах правительства хиппи по прозвищу "The Truth" (англ. Правда), и Цезарь, бывший член латиноамериканской банды, который, как и Карл, был предан старыми друзьями. Карл вместе с Цезарем, Кендл (сестрой Карла и девушкой Цезаря), а также техниками - приятелями Truth'а, открывают магазин по тюнингу автомобилей в Сан-Фиерро, быстро набирающий популярность. После убийства предателя Райдера, Карл попадает под влияние правительственного агента Майка Торено, работающего под прикрытием, который утверждает, что может освободить Свита (что он позже и сделает!). По указанию Торено Карл избегает посещения Лос-Сантоса, вместо этого продолжая работать с китайцем Ву Зи Му над повышением известности и влияния его нового казино в поделённом между мафиозными семьями Лас-Вентурасе. Карл также возвращает к жизни Мэдд Дога (обезумевшего рэппера, чью карьеру Карл ранее неумышленно разрушил). Мэдд Дог благодаря помощи Карла, как менеджера, вернется на вершину звёздного пьедестала. Карл наслаждается своей новой жизнью, но неожиданно узнаёт, что Свита освобождают, из-за чего немедленно возвращается в Лос-Сантос. К его удивлению, Свит осуждает Карла за полное забвение родного города и старых друзей...

     Офицер Тенпенни, которого судили за взяточничество и ряд других преступлений, был оправдан, что вызвало у жителей Лос-Сантоса массовое негодование и повлекло за собой настоящий бунт по городу (кстати, основанный на реальных событиях в Лос-Анджелесе в 1992 году). Воодушевлённый Свитом, Карл хочет отомстить Тенпенни, и разрушить его бизнес, для чего он отвоёвывает потерянную территорию у других банд и массово уничтожает наркодилеров, которые распространяли свой товар на Grove Street. Затем Карл пробирается в логово еще одного предателя, Смоука, теперь крупнейшего наркобарона в городе, и убивает его. Эти события вынуждают Тенпенни покинуть Лос-Сантос, однако он не успевает этого сделать. Свит и Карл преследуют Тенпенни по улицам Лос-Сантоса, и в ходе погони офицер теряет управление и, сбивая ограждение моста, падает вместе с автомобилем. Вскоре после аварии покажется ролик, в котором Тенпенни умирает от полученных травм. В последней сцене семья Джонсонов воссоединяется и Карл выходит из дверей со словами: "Пройдусь по району, посмотрю, что происходит" (англ. "Fittin' to hit the block, see what's happening")...